雷群英教授（前排中）讨论他的实验室团队。采访者提供照片：近年来，“轻断食”风潮盛行。人们调节进餐时间是为了防止饥饿、调动脂肪、稳定血糖并清除体内的废物代谢物。这背后的原因是什么？ 11月13日，复旦大学雷群英团队在国际期刊《自然》在线发表研究论文，给出了解释。这项历时近10年的研究首次揭示了乙酰辅酶A作为“代谢信使”的非经典功能。这打破了传统认识，发现其可以直接调控线粒体自噬，为克服胰腺癌KRAS耐药抑制剂提供了新的治疗靶点，在代谢生物学与肿瘤学的交叉领域取得了突破。具体来说，当细胞缺乏营养时，就会出现一个称为“神秘信使”的细胞。发送“乙酰辅酶A”。它绕过科学家熟知的两条营养传感“经典主干道”AMPK和mTOR，独特地将“饥饿”信号直接发送到细胞的能量工厂——线粒体，并指挥“哨兵”NLRX1做出反应。这一发现不仅解释了适度饥饿如何诱发体内积极反应，也为未来对抗代谢性疾病、癌症甚至延缓衰老开辟了一条新的、富有想象力的研究路径。复旦大学基础医学院/肿瘤研究所教授雷群英回忆，2016年底，他和团队成员立下了一面“旗帜”：开展不依赖经典代谢传感途径的创新研究。该团队模仿人体“轻度饥饿”环境，开发出一种营养成分接近人体过夜饥饿的培养基。实验结果表明线粒体自噬显着y发起了，但AMPK和mTOR这两个公认的“细胞营养感应管家”此时却没有反应。 “这表明，在未被发现的细胞中隐藏着一个‘新通道’，它在生理饥饿期间专门调节线粒体自噬。”雷群英说道。这一突破给团队注入了很大的信心。然而，为了说服审稿人，需要找到更确凿的证据来阐明吉那姆异乙酰辅酶A在何处发挥作用。肿瘤研究所助理研究员张一凡说：“为了获得足够的数据，我们开启了‘疯狂’的细胞培养模式。实验室的细胞柜里摆满了培养皿，最多同时培养200个板的细胞。”真正的挑战是从如此大量的基因中找到唯一的“钥匙”。团队利用全基因组CRISPR/CAS9筛选技术，对2万多个基因进行“大海捞针”搜索，最终准确鉴定出关键蛋白质nNLRX1。雷群英团队在《Nature》杂志上发表论文。图片由采访者提供 找到“哨兵”NLRX1后，一个更根本的谜团需要轻松解答：乙酰辅酶A如何向它发送信号？雷群英团队表现出了极大的努力和敏锐的科学直觉。他们首先排除了乙酰辅酶A的经典功能之一“乙酰化修饰”途径，然后大胆推测两者之间可能存在更直接的“对话”。为了证实这一假设，团队设计了一条“分子钓鱼”的“鱼”：以生物素标记的乙酰辅酶A为“诱饵”，他们在细胞复杂的环境中进行了“拉力实验”。结果令人兴奋——NLRX1被成功“钓鱼”，证明两者可以直接结合。研究小组追求突破，通过更复杂的放射性配体结合实验，测量了这种“对话”的精确性。数据显示，这个指标完全符合生理指标。细胞中乙酰辅酶A的浓度范围很广，并且在与琥珀酰辅酶A和丙二酰辅酶A等“相似”分子的竞争中，乙酰辅酶A与NLRX1的结合最强。研究小组得出结论，NLRX1 是乙酰辅酶A 的独特“连接哨兵”。基于这些证据，新的信号通路的清晰图景终于被勾勒出来。当营养充足时，高浓度的乙酰辅酶A充当“分子制动器”，特异插入NLRX1的LRR结构域，将其紧紧锁定在“休眠”状态，阻止线粒体自噬的启动。当营养缺乏或出现药物应激时，乙酰辅酶A的浓度就会降低，“刹车”随之而来。释放后，Freed NLRX1立即改变构型并组成团队，主动招募自噬蛋白LC3，并启动选择性去除有问题的线粒体。为了获得证据，团队构建了无法结合乙酰辅酶A的nlrx1突变体。这结果表明，“制动失败”导致线粒体自噬变得非常活跃，即使在营养充足的情况下也是如此。就像一辆油门卡住的汽车。该实验为乙酰辅酶A和NLRX1之间的相互作用提供了无可辩驳的证据。接下来，雷群英团队聚焦肿瘤中最常见的突变癌基因KRAS，尝试用基础科学解决临床问题。尽管KRAS抑制剂的出现给癌症治疗带来了希望，但耐药性却成为临床难题。研究小组发现，狡猾的肿瘤细胞在面对KRAS抑制剂时激活了一种意想不到的“自救”机制：药物下调acly蛋白，从而导致细胞内乙酰辅酶A水平降低。这种变化出乎意料地激活了以 NLRX1 为中心的线粒体自噬途径，以像“一般清理”一样清理受损的谱系。肿瘤细胞成功减轻药物诱导的氧化应激，从而避免杀伤和产生耐药性。裂缝这一机制直接指向了新的治疗方向。实验证实敲除NLRX1或使用线粒体自噬抑制剂mdivi-1可以显着增强KRAS抑制剂的抗肿瘤效果。 LRX1“轴的综合治疗方法有望成为克服KRAS突变肿瘤耐药性的新方向，为癌症患者带来新的希望。多学科的积累让团队有智慧“找到新路”。 ”肿瘤研究所2020级博士生沉晓说：“当我们在一起交谈、讨论时，会对问题给出很多新的想法。 “团队没有拘泥于单一技术，而是灵活运用突变实验、连锁测定、交联聚合等，该生化方法突破了蛋白膜结合验证、全基因组筛选等技术难点，完成了2万多个基因的无偏筛选，构建了坚实的indir等一系列证据链，最终让专家们相信了有确凿数据的“本质”分析。